

2025年3月7日,由北京大学基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队牵头,联合北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学基础医学院姜长涛教授团队、中日友好医院心脏科郑金刚教授团队,在国际顶尖学术期刊Nature线上发表了一项研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”。
动脉粥样硬化是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的罪魁祸首。长期以来,人们普遍认为胆固醇是动脉硬化的主要诱因。然而,当前以他汀类药物为主的降脂疗法仅能降低约三分之一的心血管事件风险,大量患者面临“残余风险”威胁,亟需研发新的诊疗策略。尤其是慢性肾病患者,随着肾功能逐渐衰退,通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱,在终末期肾病患者中几乎消失。寻找降胆固醇之外的抗动脉粥样硬化补充策略,是目前国际上共同关注的焦点问题。神经酰胺属于鞘脂类物质,由鞘氨醇链与不同长度的脂肪酸链经酰胺键连接而成。临床研究表明,循环血中的长链神经酰胺,如C16:0、C18:0和C24:1等,其水平能够独立于胆固醇预测心血管事件的发生风险,因此被形象地称为“第二胆固醇”。循环中的神经酰胺水平可独立于胆固醇预测心血管事件,但其致病机制长期不明。
研究团队通过多组学分析和功能验证,首次鉴定出半胱氨酰白三烯受体2(CYSLTR2)和嘧啶能受体P2RY6作为神经酰胺的内源性膜受体。当这两种受体被激活后,会触发Gq蛋白介导的炎症小体通路,最终促进斑块形成。
研究表明,慢性肾病显著加速动脉粥样硬化进程。为探究长链神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用,研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者血浆样本,证实了神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性。在慢性肾病合并动脉粥样硬化的动物实验中,也观察到类似现象,即小鼠血浆神经酰胺显著升高,通过敲除受体或使用受体拮抗剂,在不干扰血脂代谢的情况下,能够有效逆转肾病加重的动脉硬化进程,双受体阻断对抑制斑块形成具有协同增效作用。这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型预警标志物。
此外,研究团队还成功解析了“神经酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”复合物的结构,明确了神经酰胺以非经典的斜插式方式与受体结合。这一发现为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。
随着这项研究的发表,针对CYSLTR2/P2RY6的小分子抑制剂或抗体药物研发有可能成为新的抗动脉粥样硬化策略。目前,包括梅奥诊所在内的世界多家知名医疗机构,已开始通过测定患者血浆神经酰胺以评估心血管疾病风险。通过检测血液神经酰胺谱与受体基因多态性,临床医生或可实现心血管风险的精准分层,为患者定制个性化治疗方案。
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